Qual è il ruolo della genetica nella diagnostica dell’Ipertermia Maligna?

L’Ipertermia Maligna è una sindrome farmaco genetica trasmessa come carattere autosomico dominante, ma più geni sembrano coinvolti, anche se il principale è il gene ryanodinico che codifica una proteina di 5038 aminoacidi che compone uno dei quattro tetrameri del canale del calcio.

Attraverso il canale fuoriesce nel citoplasma il calcio dal reticolo sarcoplasmatico (SR) dove innesca il meccanismo contrattile actina-miosina della fibrocellula muscolare. La complessità del meccanismo contrattile coinvolge altre proteine quali la calsequestrina, la calmodulina, l’FK512, il recettore diidropiridinico volt-sensibile, ed altre che in vario modo modulano il complesso meccanismo contrattile Ca++ dipendente ma anche ATP dipendente, ovvero condizionato dalle riserve energetiche fornite dall’idrolisi dell’ATP in ADP.

Individuare una mutazione del RYR1 vuol dire individuare un’alterazione che può alterare una delle quattro o tutte e quattro le proteine che formano il canale del calcio. La combinazione delle proteine alterate può in diverso modo alterare il canale del calcio ed il tipo di mutazione può essere estremamente importante per determinarne l’alterazione. Questa complessità spiega perché non tutte le mutazioni hanno la stessa espressività fenotipica e perché non sempre un paziente ipertermico ha una reazione anche se sottoposto ad una anestesia con sostanze trigger (alotano e succinilcolina).

Questo spiega inoltre perché la ricerca delle mutazioni non sempre ci può fornire una diagnosi certa di suscettibilità all’Ipertermia Maligna se non quando le stesse mutazioni, testate in vitro, non dimostrano il loro alto grado di espressività fenotipica (manifestazione sicura del difetto). L’unico modo per sapere se il muscolo dell’individuo sospetto di reazione ipertermia o di familiarità ipertermia è quello di testare il suo muscolo con caffeina ed alotano (test di contrattura in vitro (IVCT) secondo il protocollo di studio Europeo dell’Ipertermia Maligna (EMHG protocol). Quando un paziente ha una mutazione importante “causativa” può evitare la biopsia perché è sicuramente positivo.

Quando ha un’altra mutazione deve convalidarla con un test in vitro, salvo l’alta incidenza della mutazione nella famiglia e l’assenza di discordanze fra IVCT e genetica. La consulenza genetica e con il responsabile del laboratorio IM è indispensabile.