Criticità dell'Ipertermia Maligna (seconda parte)

"General anesthesia is the result of reversible changes in neurological function caused by drugs that modulate synaptic communication. Intravenous agents interfere with membrane protein receptors and volatile agents interact with the hydrophobic regions of membrane lipids and proteins"

Riconoscimento e trattamento della crisi di ipertermia maligna

Considerata la complessità dei meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi della crisi ipertermica maligna il suo manifestarsi è fondamentalmente caratterizzato da quattro forme cliniche 2: fulminante, abortiva, atipica, spasmo dei masseteri.

Tutte le manifestazioni cliniche sono scatenate da anestetici alogenati (alotano, enflurano, isoforano, sevorano, desforano) con tempi di latenza diversi a seconda del tipo di alogenato e/o da miorilassanti depolarizzanti (succinilcolina) nella maggior parte dei casi in associazione.

La forma fulminante si presenta con almeno tre dei principali segni iniziali e uno o più segni tardivi.

Segni iniziali:

• metabolici: inappropriato aumento dell' ETCO2, aumento del consumo di O2, acidosi metabolica e respiratoria, profusa sudorazione, marezzatura della cute;

• cardiovascolari: inappropriata tachicardia, aritmia (particolarmente per la presenza di battiti ectopici ventricolari e bigeminismo ventricolare), instabilità pressoria;

• muscolari: spasmo dei masseteri, rigidità muscolare generalizzata;

Segni tardivi:

• iperkaliemia, rapido aumento della temperatura corporea, importante aumento dei livelli di CK, massivo aumento della mioglobina, urine scure con mioglobinuria, severe aritmie cardiache con arresto cardiaco, coagulazione intravasale disseminata (CID).

La diagnosi differenziale deve essere sempre fatta con: insufficente livello analgesico o anestetico, infezione o setticemia, insufficiente ventilazione, malfunzionamento dell'apparecchio di anestesia, reazione anafilattica, feocromocitoma, crisi tiroidea, ischemia cerebrale, anestesia in pazienti neuromuscolari, elevata ETCO2 durante interventi di laparoscopia, assunzione di ecstasy, sindrome maligna da neurolettici.

Le forme abortive spesso si presentano con uno o due segni iniziali e più segni tardivi a volte in forma più sfumata. Le forme tardive non presentano mai segni iniziali ma solo tardivi e possono manifestarsi anche con arresto cardiaco nel postoperatorio o solo aumento del CK senza nessun segno premonitore.

Lo spasmo dei masseteri può essere isolato, come solo manifestazione dell'azione della suc- cinilcolina sulle fibre muscolari masseterine a prevalenza tipo I, e non dar seguito ad altri segni specialmente negli interventi di breve durata.

Gestione della crisi di ipertermia maligna

Il trattamento della crisi deve essere fatto il più celermente possibile seguendo le indicazioni del gruppo di studio Europeo dell'Ipertermia Maligna (EMHG) e del gruppo "Sicurezza in Anestesia" della SIAARTI 2. .

Immediatamente: stoppando l'erogazione di agenti trigger; iperventilando il paziente (usando un volume minuto 2-3 volte il normale) in O2 100%; allertando i colleghi per farsi aiutare a gestire l'emergenza; passando, se necessario, ad anestesia endovenosa (TIVA); cambiando l'apparecchio di anestesia con uno non inquinato da vapori anestetici; avvisando il chirurgo di terminare l'intervento o sospenderlo se non ancora iniziato.

Dantrolene

Somministrare dantrolene 2,5 mg/kg e.v. miscelando ciascun flacone da 20 mg con 60 ml di acqua sterile. Il dosaggio può arrivare a 10 mg/kg fino a quando i segni cardiaci e respiratori non si stabilizzano.

La scorta necessaria di dantrolene, raccomandata dal Gruppo Europeo di Studio dell'ipertermia maligna e del

"Gruppo Sicurezza" della SIAARTI, è di almeno 36 flaconi, che è il dosaggio richiesto per un uomo di 70 kg.

Monitorizzazione

Monitorare il paziente per SaO2, ECG, ETCO2, NIPA. Monitorare la temperatura con sonda. Cercare di incanalare

una grossa vena. Cercare di incannulare una arteria ed una vena centrale e posizionare un catetere in vescica. Prelevare sangue per il dosaggio di K+, CK, EGA, mioglobina, a glicemia e lattati. Controllare la funzionalità epatica e renale. Controllare per i segni di una sindrome compartimentale. Monitorare il paziente in terapia intensiva per almeno 24 ore.

Trattamenti sintomatici

Ipertermia

Infondere 2000-3000 ml di soluzione fisiologica raffreddata a 4° C. Raffreddare la superficie corporea con panni, ghiaccio posizionato all'inguine e alle ascelle fino a quando la temperatura non scende sotto i 38,5 °C. IperKaliemia Destrosio 50 ml al 50% con 50 UI di insulina. CaCl2 0,1 mmol/kg. Pensare all'eventuale trattamento dialitico.

Acidosi

Iperventilare fino alla normocapnia. Somministrare sodio bicarbonato se il pH <7,2.

Aritmie

Amiodarone 300 mg per un adulto di 70 kg. Beta-bloccanti (propanolo/metaprololo/esmelolo) se persiste la tachiaritmia dopo il trattamento con dantrolene.

Diuresi se inferiore a 2 ml/kg/ora

Furosamide 0,5-1 mg/kg. Mannitolo 1 g/kg. Liquidi come cristalloidi e soluzioni fisiologiche. Il paziente una volta stabilizzato e superata la crisi dovrà essere inviato al centro diagnostico per accertarne la suscettibilità.

Il grado della crisi può essere classificato secondo un modello proposto da un gruppo di esperti americani, europei e australiani.

Larach Grading Scale

Larach et al. 3 nel 1994 ha proposto dei punteggi per classificare la crisi ipertermica maligna (Tabella II). Altri elementi da considerare per attribuire un punteggio alle manifestazioni cliniche sono illustrati nella Tabella III.

La somma dei punteggi, legati alla reazione ipertermica, deve essere presa singolarmente (Tabella II) per ognuno dei cinque segni. In caso di familiarità IM gli indicatori della Tabella III devono essere considerati separatamente per determinare la probabile suscettibilità e sommati a quelli derivati dalla Tabella II in caso di reazione IM. Questo punteggio, legato al solo evento o all'evento con famigliarità o alla sola famigliarità, determinerà la probabilità che la reazione sia o non sia una reazione ipertermica.

Punteggi per classificare la crisi ipertermica maligna

Segni clinici, Manifestazioni e Punteggio

• I - Muscolare: Rigidità 15 Spasmo dei masseteri 15

• II - Lesione muscolare: CK > 20000UI con succinilcolina 15, CK > 10000 senza succinilcolina 15, Urine color CocaCola 10, Mioglobinuria>69 ug/L 5, Mioglobinemia>170 ug/L 5, K+ plasmatico >6 mEq/L 5

• III - Acidosi Respiratoria PETCO2 (dopo controllo del respiratore) >55mmHg 15, PaCO2>60mmHg (dopo controllo respiratore 15, Inappropriato aumento della CO2 a giudizio dell'anestesista(AJ) 15, Inappropriata tachipnea 10

• IV - Aumento della Temperatura Non giustificato e rapido aumento della temperatura (AJ) 15, aumento della Temp. >38,5°C (AJ) 10,

• V - Cardiaci: Inappropriata tachicardia 3, Tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare 3

Altri fattori che influenzano le manifestazioni cliniche

Segni clinici.,Manifestazioni e Punteggio

Storia famigliare Familiare di I grado di Ipertermico 15, Familiare di Ipertermico 5,

Altri Indicatori : BE>8mEq/L 10 , pH<7,25 10

Rapido miglioramento dei segni di acidosi metabolica e respiratoria con l'uso di Dantrolene 5, Famigliarità IM insieme con un precedente reazione assieme ad un elevato valore basale di CK 10, Elevato valore basale del CK in paziente con familiarità IM 10

Un punteggio 0, MH Rank 1, Almost never; un punteggio>50, MH Rank 6, Almost certain.

Come risulta dalle linee guida per il trattamento della crisi il dantrolene è il farmaco salvavita che deve essere immediatamente somministrato, capace di bloccare il rilascio del calcio ed interrompere il cortocircuito innescato nella cellula muscolare ipertermica dalle sostanze trigger.

Le linee guida del Gruppo Europeo di Studio dell'ipertermia maligna e del "Gruppo Sicurezza" della SIAARTI raccomandano la necessaria scorta di almeno 36-50 flaconi da 20 mg di dantrolene sodico in ogni Ospedale o Casa di Cura nel quale è esplicata attività chirurgica anche se svolta in DaySurgery (molti casi in Italia ed all'estero di

reazioni fulminanti dopo interventi minori in anestesia con sostanze trigger).

Dantrolene

Il dantrolene sodio è un derivato dell'idantoina, altamente lipofilo e poco solubile in acqua. I flaconi sono composti da 20 mg di dantrolene per l'infusione endovenosa. La polvere è relativamente insolubile e deve essere disciolta in 60 ml di acqua e il pH aggiustato a 9,5 con NaOH (circa 20 min per la preparazione). La soluzione è sensibile alla luce e quindi deve essere mantenuta a temperatura ambiente, coperta con stagnola ed usata entro 6 ore.

Il dantrolene inibisce il recettore RYR1 del reticolo sarcoplasmatico (RS) e l'InsP3R del reticolo endoplasmatico (ER) della fibra muscolare scheletrica ma non sembra avere nessuna azione sul RYR2 espresso nei miocardiociti. Il dantrolene agirebbe invece sul l'RYR3, espresso prin- cipalmente a livello cerebrale, e questo spiegherebbe gli effetti collaterali della terapia che sono vertigini, sonnolenza, cefalea. La molecola di dantrolene, del peso di 399 Dalton, è abbastanza piccola da penetrare la barriera encefalica.

In esperimenti su volontari la somministrazione di 2,4 mg/kg (che portano ad una concentrazione plasmatica di 4,2 ug/ml con un tempo di dimezzamento della dose di 12 ore) causa una diminuzione della risposta del twitch muscolare del 75%.

Il dantrolene è metabolizzato a livello del fegato attraverso la via sia ossidativa che riduttiva. Attraverso la via ossidativa l'anello idantoinico è idrossilato a 5 idrossiidantoina mentre attraverso la via riduttiva si avrebbe un'azione di acetilazione degli anelli benzenici. Il dantrolene è escreto sia per via urinaria che biliare nel 79% come 5-idrossidantrolene, 17% come derivato acetilato e 4% in forma integra.

Uno studio mostra che l'alotano non induce rilascio di calcio dal RS in fibre muscolari di soggetti normali mentre lo fa sul RS di soggetti affetti da ipertermia maligna determinando una fuoriuscita di Ca2+ dalle vescicole del RS e questo attiva l'entrata di Ca2+ attraverso la membrana plasmatica. Il dantrolene antagonizza questo processo.

Il calcio, come secondo messaggero, ha un importante ruolo in una varietà di funzioni cellulari come controllo della crescita, differenziazione cellulare, eccitabilità della membrana, attività sinaptica, exocitosi, apoptosi ed autofagia. Il calcio intracellulare è altamente regolato e la sua concentrazione è mantenuta a circa 100 nM ed è 10000 volte inferiore alla [Ca2+] extracellulare. Un piccolo aumento del [Ca2+] intracellulare attiva enzimi o canali ionici.

L'aumento del calcio intracellulare avviene:

• dallo spazio extracellulare attraverso molti canali, uno di questi è il canale calcico volt sensibile (VDCCs). In condizioni normali il VDCCs è chiuso mentre si apre durante il processo di depolarizzazione della membrana. L'attivazione del recettore VDCCs permette un aumento del calcio intracellulare con attivazione dei canali calcio-Na, della contrazione muscolare, il rilascio di ormoni e neurotrasmettitori, controllo dell'espressione genica ecc.;

• dalle riserve intracellulari che sono il RS, l'ER ed i mitocondri. Il livello del calcio nell'ER è regolato dalla pompa Ca2+ATPasi sarcoendoplasmica (SERCA), inositolo1,4,5-trifosfato (InsP3), recettore dell'Inositolo1,4,5-triposfato (InsP3Rs), recettore rianodinico (RYR1) e proteine leganti il calcio (calreticulina calsequestrina) 8. Nelle cellule a riposo la [Ca2+] intracellulare (<di 100 nM) è regolata:

• attraverso l'uptake di calcio nel ER con la SERCA, o attivando estrusione cellulare sia con la pompa Ca-ATPasica che attraverso il canale Na+/Ca2+ (NCX).

• il rilascio di calcio dall'ER via attivazione di InsP3Rs, ed attivazione del recettore RYR1. Anche i mitocondri giocano un ruolo nel regolare la [Ca2+] intracellulare. L'aumento di calcio intracellulare vuoi per influsso di calcio dallo spazio extracellulare vuoi per il rilascio di calcio dalle riserve intracellulari attiva il meccanismo calcium- inducedcalciumrelease (CICR); meccanismo molto importante per spiegare la disregolazione calcica innescata dai farmaci trigger nell'ipertermia maligna.

Health Protection Branch in Canada (giugno 1979) e la Food and Drug Administration

(FDA) negli Stati Uniti (settembre 1979) approvarono l'uso del dantrolene nell'uso clinico sull'uomo. Mitani et al. hanno dimostrato che il dantrolene riduce a metà la concentrazione di calcio mobilizzato dalle riserve intracellulari.

Effetti del dantrolene sul test di contrattura caffeina-alotano 4-CmC sono stati riportati e oggetto di comunicazione congressuale (Tegazzin et al. 2004. XXIII EMHG meeting, Lipsia, Germania, maggio 6-8). Gli effetti citoprotettivi del dantrolene si ottengono anche in tutta una serie di patologie del sistema nervoso (citotossicità indotta da glutammato, il principale mediatore del SNC) e sulle patologie neurodegenerative quali la malattia di Alzheimer, la Corea di Huntington, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica, l'atassia spinocerebellare.

Un effetto citoprotettivo si avrebbe anche nella neurotossicità indotta da agenti alogenati in particolare dall'isoflurano. Un importante ruolo il dantrolene sembra avere anche nella sepsi dove un incremento del calcio intracellulare è un evento critico nella

patofisiologia dell'endotossiemia.

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